Lilith (Cate Blanchett), una infame cazatesoros con un misterioso pasado, regresa a su planeta natal de Pandora para encontrar a la hija desaparecida del poderoso Atlas (Edgar Ramirez). Para ello forma una alianza inesperada con un heterogéneo equipo de inadaptados: Roland (Kevin Hart), un antiguo mercenario de élite ahora desesperado por la redención; Tiny Tina (Arianna Greenblatt), una demolicionista salvaje preadolescente; Krieg (Florian Munteanu), el musculoso protector de Tina; la científica Tannis (Jamie-Lee Curtis); y Claptrap (Jack Black), un robot muy peculiar. Estos extraños héroes deberán luchar contra monstruos alienígenas y peligrosos bandidos para buscar y proteger a la niña desaparecida, que puede tener la clave de un poder inimaginable. El destino del universo podría estar en sus manos, pero lucharán por algo más: el uno por el otro.