Jack Black encabeza el reparto dando voz al panda Po, el animal más perezoso que habita el Valle de la Paz. Unos poderosos enemigos se han reunido en la entrada del valle, y la única esperanza es una antigua profecía que predice la aparición de un héroe que salvará la situación. Pero ninguno de los maestros de artes marciales que se han presentado llevan la marca del Escogido... hasta ahora. Cuando Po aparece involuntariamente en medio de la competición, todos se quedan asombrados al ver que un panda tan poco motivado lleva la marca. Dependerá de ellos convertir a este tierno gigante en un luchador de kung-fu antes de que sea demasiado tarde.

Dustin Hoffman es la voz de Shifu, el duro maestro de kung-fu que cree en la disciplina y en las reglas, en quien ha recaído la nada envidiable tarea de convertir a Po en un luchador de primera.

Jackie Chan presta su voz al Maestro Mono, un guerrero de kung-fu ágil y entregado, el modelo para Po de lo que no es... aún.

Ian McShane es la voz del malvado Tai Lung, un leopardo de las nieves terriblemente feroz que se escapa de la cárcel y quiere hacer uso de sus conocimientos de kung-fu para destruir el Valle de la Paz.

Lucy Liu es la voz de la maestra Víbora, también encargada de entrenar a Po, que puede ser muy femenina e incluso tímida, pero capaz de convertirse en una guerrera letal.

Complementan el reparto Randall Duk Kim en el papel de Oogway, el sabio líder e inventor del kung fu, James Hong como Sr. Ping, el padre de Po y fabricante de tallarines; Michael Clarke Duncan como el comandante Vachir, el orgulloso diseñador de la cárcel de alta seguridad de Chorh-Gom, de la que supuestamente nadie puede escapar, y Dan Fogler como Zeng, el nervioso enviado de palacio.